Regulació de l'apoptosi

L'apoptosi està estrictament regulada. La caspasa es troba en un estat de zimogen inactiu a les cèl·lules normals. Un cop comença el procés d'apoptosi, la caspasa s'activa i després es produeixen reaccions en cascada de les proteases d'apoptosi. Es produeix una apoptosi irreversible. Els exemples de cèl·lules que regulen l'apoptosi són els següents.

Inhibidor de l'apoptosi

Fins ara, els humans han trobat una varietat d'inhibidors de l'apoptosi, com ara P53, CrmA, IAP, FLIP i la família d'inhibidors de l'apoptosi Bcl-2.

1) P35 i CrmA són inhibidors de l'apoptosi d'ampli espectre. Els resultats de la investigació in vitro mostren que P35 forma un complex estable amb efecte d'obstacle estèric amb molècules diana de manera competitiva i inhibeix l'activitat de les caspases. Al mateix temps, P53 es troba a DMQD! G està específicament escindit per caspases objectiu, i el P35 escissat té una unió més forta amb la caspasa. CrmA (Cytokine response modfer A) és un inhibidor de la proteasa sèrica, que pot inhibir directament l'activitat de diverses proteases, però no s'han trobat molècules homòlogues de P35 i CrmA en mamífers.

2) Els FLIP (precursors invasius FLICE) poden inhibir l'apoptosi mediada per Fas/TNFR1. Té una varietat de variants, però el seu prodomain N-terminal és idèntic i la seva longitud C-terminal és diferent. Els FLIP s'uneixen a FADD i Caspasa-8, 10 a través de l'àrea funcional DED per antagonitzar la seva interacció, inhibint així la Caspasa{-8, 10 del reclutament de complexos receptors de mort i la seva iniciació.

3) Els inhibidors de les proteïnes de l'apoptosi (IAP) són un grup de proteïnes que poden inhibir l'apoptosi. Primer, es van clonar a partir del genoma del baculovirus i es va trobar que inhibeixen la resposta a la mort de la cèl·lula hoste causada per la infecció pel virus. La seva característica és que té una àrea funcional composta per uns 20 aminoàcids, que és necessari perquè els IAP inhibeixin l'apoptosi. Principalment inhibeixen la caspasa3, - 7, però no s'uneixen al seu zimogen. Poden unir la caspasa activada i també unir el zimogen, inhibint així l'apoptosi.

Família Bcl-2

Aquesta família té molts membres, com ara Mcl-1, NR-B, A1, Bcl-w, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, Bim, etc. Tenen efectes antiapoptòtics i pro apoptòtics respectivament. Hi ha dues regions homòlogues estructurals entre la majoria dels membres, que tenen un paper important en el procés de dimerització entre membres. La dimerització entre els membres de Bcl-2 és una forma important de realització o regulació funcional entre els membres. La funció fisiològica de Bcl-2 és inhibir l'apoptosi cel·lular i allargar la vida cel·lular. En algunes leucèmies, Bcl-2 està sobreexpressat.

S'ha aclarit la localització subcel·lular de Bcl-2. Es pot localitzar als mitocondris, al reticle endoplasmàtic i a la membrana nuclear en diferents tipus cel·lulars, i té un paper antiapoptòtic en impedir l'alliberament del citocrom C mitocondrial. A més, Bcl-2 té la funció de protegir les cèl·lules. La sobreexpressió de Bcl-2 pot provocar l'acumulació de glutatió (GSH) al nucli, provocant canvis en l'equilibri redox del nucli, reduint així l'activitat de la caspasa. Bax és un membre de la família Bcl-2 implicat en l'apoptosi. Quan s'indueix l'apoptosi, migra des del citosol cap als mitocondris i la membrana nuclear. S'ha trobat que quan els fàrmacs citotòxics indueixen apoptosi, l'augment del nivell de Bax a la membrana nuclear està relacionat positivament amb la degradació de les nucleoproteïnes de lamina i PARP. Les cèl·lules tractades amb oligonucleòtids Bax només poden bloquejar específicament la degradació de Lamin i no tenen cap efecte sobre la degradació de PARP. El mecanisme regulador d'aquest efecte encara no està clar.

En una paraula, la regulació de l'apoptosi és molt complexa, i hi ha moltes molècules implicades. Encara hi ha molts mecanismes desconeguts que necessiten la nostra exploració